Introducción
La comprensión de cómo funcionan los antibióticos es fundamental para la forma en que los utilizan con el fin de tratar eficazmente las infecciones en los cerdos y mantener su salud y bienestar.
Además, puede darnos algunas ideas sobre cómo preservar su eficacia y evitar la espiral descendente en la resistencia a los antimicrobianos. Es muy probable que no haya ningún antibiótico nuevo de gran importancia en el futuro próximo y que tendremos que conformarnos con lo que tenemos.
Farmacocinética (PK) es el estudio de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco antimicrobiano en el cuerpo del cerdo.
Las concentraciones en sangre o plasma son el método más común para determinar estos parámetros.
Sin embargo, es sólo parte de la historia, como muchas infecciones en los cerdos se producen en el tracto gastrointestinal, por lo que tenemos que saber qué concentraciones podemos encontrar allí.
Las infecciones pulmonares son también importantes y por lo tanto es la concentración plasmática de un fármaco la medición más significativa? La misma pregunta se le puede pedir a cualquier tejido o compartimiento como la articulación para tratar la artritis.
Farmacodinámica (PD) es el estudio del efecto del antibiótico en el organismo, principalmente bacterias, sino también por mycoplasma. La concentración mínima inhibitoria (CMI) del antibiótico es el parámetro común a utilizar para determinar la susceptibilidad de dicho organismo contra la droga. Sin embargo, algunos antibióticos son bactericidas para que las concentraciones alrededor de la MIC vayan a matar la bacteria, por lo tanto, la figura es también la concentración bactericida mínima (MBC). Otros antibióticos son bacteriostáticos, son principalmente inhibidores, así en el MIC detienen la multiplicación del organismo pero no necesariamente lo matar y se requiere una concentración mucho más alta. Un sistema operativo inmune normal es necesario para ayudar a eliminar la bacteria. Si el paciente / cerdo esta inmunosuprimido debido a una infección por virus, como el síndrome reproductivo y respiratorio porcino (PRRS) o el circovirus porcino tipo 2 (PCV2), los antibióticos pueden mostrar una eficacia reducida. Algunos antibióticos bacteriostáticos, aunque pueden llegar a ser bactericida de 2 o más veces la MIC pero a menudo es varias veces superior. Esto se debe a que el antibiótico y en particular el afectado involucran un erro. (It is down to the antibiotic and the particular affected or involved bug.)
En cuanto a los PK / PD relaciones de los medicamentos y los errores nos ayudan a entender qué antibiótico usar, en qué dosis y la vía contra un agente infeccioso específico.
El uso de antibióticos en el cerdo
Antibióticos han sido y aún siguen siendo utilizados ampliamente en la producción porcina, principalmente para la prevención y el tratamiento de la enfermedad pero aún se utilizan en algunos países como promotor de crecimiento. En el Reino Unido, se estima que más del 50% de los antimicrobianos se usan en los cerdos, pero en los EE.UU. hay aproximadamente un 30% dividido entre cerdos, aves de corral , ganado vacuno y feedlots.
En la UE los promotores de crecimiento se han prohibido desde 2006 bajo el «principio de precaución» y existe una creciente presión para restringir aún más su uso en medicina veterinaria raíz de la preocupación de resistencia adicional para la salud humana. Esto fue iniciado por el aislamiento de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) en cerdos (MRSA CC398). También existe preocupación por los crecientes niveles de bacterias en la medicina veterinaria que están produciendo espectro extendido beta-lactamasas (ESBLs),que son resistentes a cefalosporinas de tercera y cuarta generación y su posible resistencia transferida via plásmidos en E. coli por el hombre. Actualmente, el riesgo de transmisión de resistencia parece ser pequeña, pero el trabajo pueda ser continuo para cuantificar esto. Al mismo tiempo ha causado mucha incertidumbre política en la UE y esto se extienda a otros países como los EE.UU., que han restringido el uso de cefalosporinas y están considerando la prohibición del uso de antibióticos como promotor de crecimiento.
El uso de los antibióticos en cerdos y aves son especialmente bajo el microscopio, así que cuanto más los entendemos cómo funcionan, mejor podremos defender su uso y utilizarlos de forma responsable. (The use of antibiotics in pigs and poultry are particularly under the microscope, so the more we understand them and how they work, the better we can defend their use and use them responsibly)
Farmacocinética
Un número de parámetros PK básicos se utilizan cuando se trata de relacionar a la PD de un cierto antibiótico (ver figura 1).
Figure 1. parámetros básicos de la farmacocinética
Cuando un fármaco se inyecta o administra como un bolo vía oral por lo general hay una concentración plasmática máxima (Cmax), que se produce en un cierto tiempo (Tmax). La altura de la curva y la velocidad que alcanza la Cmax es dependiente de la velocidad de absorción. Hay una fase de distribución a otros tejidos. Normalmente, los fármacos lipo solubles tienen un alto volumen de distribución, ya que pueden penetrar en las células y los tejidos más fácilmente. Esto se ve con Tiamulina, a medida que penetra y se concentra a un nivel alto en el tejido pulmonar .
A continuación, hay una disminución en la curva, en función de la excreción del fármaco. Las principales vías de excreción son a través de los riñones, las sulfonamidas, aminoglicósidos, penicilinas y cefalosporinas son principalmente excretados por esa vía y el hígado por lo general después del metabolismo y excreción a través del sistema de la bilis en el intestino. Algunos fármacos son desactivados pero otros producen metabolitos microbiológicamente activos, tales como enrofloxacina que convierte a la ciprofloxacina, lo que tiene un efecto antibacteriano fuerte en intestino
La tiamulina se excreta también de esta manera. Aminoglicósidos (neomicina, apramicina, gentamicina, etc) y las fluoroquinolonas (enrofloxacina, marbofloxacina etc) son antibióticos bactericidas y matan las bacterias con relativa rapidez, en cuestión de horas. Como resultado, la Cmax se puede utilizar en relación con el MIC como una guía para su eficacia. Una proporción de 10: 1 (Cmax / CMI) con frecuencia tiene un efecto letal sobre la bacteria.
Cuando los fármacos se dan por vía oral, si se absorben, las concentraciones máximas en plasma son con frecuencia más baja que por inyección y las curvas más planas debido a la ingesta de medicamentos en dosis múltiples a través de alimentos o de agua durante el día, en lugar de en una sola dosis. El área bajo la curva (AUC) es un parámetro muy importante para la mayoría de los antibióticos para determinar su eficacia en comparación con PD. Esto se aplica a la mayoría de antibióticos, ya sea bactericida, como las fluoroquinolonas, aminoglucósidos, penicilinas, combinaciones de trimetoprim / sulfonamida y fármacos bacteriostáticos, como la pleuromutilinas (tiamulina y valnemulina), macrólidos (tilosina, tilmicosina, tulatromicina etc), lincosamidas (lincomicina) e incluso tetraciclinas. El AUC se divide por el MIC (AUC 24h/MIC) y por lo general una figura de 100-200 h proporciona un efecto bactericida para fármacos bactericidas o el AUC / MBC para los fármacos bacteriostáticos también se puede utilizar. Esto es aproximadamente 4-5 veces la concentración plasmática media de la función de MIC / MBC dependiendo del tipo de antibiótico.
El tiempo por encima de la MIC (T> CIM) se utiliza a menudo para la penicilinas y cefalosporinas. Un tiempo de> 10h es el que se requiere para matar bacterias Gram-positivas, tales como Streptococcus suis pero para bacterias Gram-negativas tales como E. coli, el tiempo que se requiere es de 24 horas.
Para bacterias tales como Actinobacillus pleuropneumoniae, aunque Gram negativa el tiempo puede ser similar a los Gram positivos en> 10 h.
Las concentraciones plasmáticas de muchos de los fármaco no cubren el periodo 24h ,pero muchos muestran un efecto post-antibiótico (PAE) en donde la concentración se sitúa en la bacteria, pero no comenzará a crecer otra vez por unas horas.
Especialmente, los antibióticos que trabajar en el ribosoma, tales como los macrólidos, tetraciclinas y pleuromutilinas, que pueden ejercer este efecto.
El PK de tiamulina por inyección ofrece un interesante ejemplo de las complejidades de la distribución en los tejidos y el uso de antibióticos (véase la Figura 2).
Las concentraciones plasmáticas son en general bastantes bajas alcanzando el valor de Cmax de 0.61µg/ml. Las concentraciones en pulmón reflejan las concentraciones en plasma, pero los Cmax es mucho mayor en 9.6µg/ml (Tiempo 15,7).
La concentración en el contenido de colon se retrasó como la necesidades de medicamentos que se metabolizan y se excretan a través de la hígado / bilis sino también llega a niveles muy altos con una Cmax
Figura 2. La farmacocinética de la tiamulina administró a 15 mg / kg bwt – concentraciones pulmón en plasma y el contenido del colon (McKellar et al, 2004)
de 12.75µg/ml (veces 20,9). Un trabajo reciente de Klein et al., (2012) han demostrado en lechones <7 días de edades similares efectos en la concentracion en los tejidos , pero también ha demostrado que la tiamulina se concentra en el fluido bronquial con una Cmax en 5,9 veces la Cmax plasmática. También penetra en el líquido articular, pero a una concentración menor que el plasma.
Las concentraciones biológicamente eficaces en el plasma son esas sustracciones después para la unión de proteína de plasma Se han hecho. Algunos compuestos se unen con fuerza, tal como doxiciclina (> 90%) y el ceftiofur y valnemulina> 70%. La mayoría de los antibióticos se unen entre 30-50%, tal como tetraciclina, enrofloxacina, amoxicilina, trimetoprima y tiamulina. Florfenicol y lincomicina son considerados aglomerantes bajos a <20% en cerdos.
Cuando los medicamentos se administran por vía oral en el alimento o el agua ejercen sus propias características PK en el intestino (Ver Figura 3).
Figura 3. Drogas de flujo de un líquido no absorbido compuesto desde el estómago a través del intestino delgado al colon (Burch, 2012)
Hay una Cmax alta y el flujo rápido del estómago al duodeno con líquidos, por ejemplo, con formulaciones de antibióticos líquidos . Esto se desprende como una onda a lo largo de el intestino delgado hasta el íleon y después de 2 hora comienza a acumularse en el colon. Las AUC para los componentes del intestino delgado y el colon están aproximadamente en una proporción de 1: 3,4. Es decir, si el fármaco no se absorbe o se descomponen, como los aminoglucósidos o colistina, entonces se concentrará en el colon a 3,4 veces mas que en intestino delgado. Si se incluye en la alimentación 100 ppm y no es absorbido se acumulara aproximadamente167 ppm en el colon (alimentación a relación de heces de 1: 1,67) y 50 ppm será en el intestino delgado (29% del contenido del colon concentración). Esto es útil a la hora de ajustar las concentraciones en intestino.
El alimento no interfiere con la absorción de algunos medicamentos
(Ver Figura 4).
Figura 4. Efectos sobre la biodisponibilidad de los medicamentos de la cerdos alimentados y cerdos en ayunas (Nielsen, 1997)
La biodisponibilidad de la tiamulina en el alimento se ve afectada también (Schreiber y Wanner, 1990) en un 65%, por lo que las concentraciones más bajas del pulmón se consiguen cuando se administra en alimentos en comparación con la medicación en agua, pero mayor concentraciones en el de colon se logran cuando se administran en el alimento, dosis por dosis.
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